آیا توبرامایسین عامل درمانگر آلبینیسم یا ویتیلیگو خواهد بود ؟

کلمات کلیدی: توبرامایسین, آلبینیسم, ویتیلیگو, ملانوسیت, انواع ملانین, اختلالات کاهش رنگدانه, ائوملانین, فئوملانین, ملانوژنزیز, تیروزیناز, هیپوپیگمنتاسیون .

همانگونه که می دانیم اشعه ماوراء بنفش یک عامل موتاژن و آسیب رسان غیر اختصاصی است که تحت عنوان یک ماده کاملا کارسینوژن کلاسه بندی شده و این در حالیست که این اشعه هم آغازگر ایجاد تومور است و هم دارای خواص پروموتوری برای تومورهاست. به علاوه این اشعه سبب بروز واکنش های حاد و مزمن پوستی نیز می گردد. واکنش های حاد پوستی حاصل از این اشعه شامل آسیب های حاصل از تابش ، اریتما ، موتاسیون و ایمونوساپرسشن می گردد.

ملانین یک بیوپلیمر رنگی بوده که توسط سلول های خاصی به نام ملانوسیت ها تولید می شود. ملانوسیت ها خود سلول های دندانه داری هستند که بخش کوچکی از اپیدرم پوست را تشکیل می دهند.

علاوه بر نقش ملانین در تعیین ویژگی های ظاهری و رنگ پوست، وظایف دیگری همچون پردازش شنوایی و تعادل، جذب مواد شیمیایی و سمی و توسعه سیستم عصبی در جنین زایی را بر عهده دارد. ملانوسیت ها، سلول های تخصص یافته پوست با تولید ملانین در تنظیم رنگ پوست دخیل هستند.

از دست دادن ملانین در اپیدرم می تواند خطر ابتلا به سرطان های پوستی و اختلالات کاهش رنگدانه را افزایش دهد. هرگونه نقصی که بر ملانوسیت ها یا عملکرد آن ها تاثیر بگذارد، می تواند منجر به افزایش، کاهش یا از دست رفتن کامل رنگدانه های پوست شود.

انواع ملانین و عملکر آنها در پوست چگونه است؟

سه نوع اساسی از ملانین وجود دارد: eumelanin، pheomelanin، و neuromelanin

رایج‌ترین نوع از انواع ملانین eumelanin است که به رنگ “سیاه ” و “قهوه‌ای” تولید می‌شود. Pheomelanin سیستئین حاوی پلیمر قرمز – قهوه‌ای از واحدهای بنزوتیازین تا حد زیادی مسئول رنگ قرمز مو و کک و مک است. Neuromelanin در مغز یافت می‌شود، هر چند عملکرد آن مبهم باقی می‌ماند.

ملانین توسط ملانوسیت ها های موجود در پوست ساخته می شود تا از بروز آسیب های اشعه ماوراء بنفش جلوگیری نماید. اولین آسیب DNA در کراتینوسیت ها ، آنزیم پی ۵۳ را فعال نموده و سبب اتصال به ژن پروپیوملانوکورتین (POMC) و فعال سازی آن می گردد.

پلی پپتایدهای POMC پس از ترجمه و شکسته شدن سبب ساخت (adrenocortical stimulating hormones, α-melanocyte-stimulating hormones (α-MSH و بتا اندورفین ها می گردد. آلفا MSH مترشحه مشتق از کراتینوسیت به ملانوسیت ها از طریق جی پروتئین کوپلد رسپتور ملانوکورتین۱ رسپتور MC1R سیگنال می دهد. آلفا MSH به MC1R ملانوسیت باند شده و سبب تحریک آدنیل سیکلاز (AC) با افزایش غلظت اینتراسلولی پیام رسان ثانویه (cyclic adenosine monophosphate (cAMP می گردد.

Camp موجب فعال سازی پروتئین کیناز (A (PKA) و فسفوریله نمودن (cAMP response element protein (CREB می گردد. CREB به نوبه خود به عنوان یک فاکتور رونویسی برای ژن های متعددی از جمله microphthalmia-associated transcription factor (MITF یکی از فاکتورهای اصلی تنظیم کننده ملانوژنزیز است. MITF به M-BOX باند شده و بیان آنزیم های سازنده ملانین، تیروزیناز (TYR) ، تیروزیناز ریلیتد پروتئین ۱ (TRP-1) و ۲ (TRP-2) را تنظیم می نماید.

مطالعات اخیر نشان داده است مسیرها یا pathway های متعددی در شکل گیری ملانین های مختلف نقش دارند که عبارتند از سیگنالینگ pathways :

phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT), Wnt/β-catenin و mitogen-activated protein kinases (MAPK) signaling pathways.

مسیر MAPK شامل (extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK و p38 می باشد. البته مسیرهای گوناگون شناخته شده ای نیز همانند (SCF/c-kit, nitric oxide (NO و cytokines وجود دارند که سبب مهار یا پروموت ملانوژنزیز می گردند. TYR و TRP-1,2 به ارگانل هایی به نام ملانوزوم ها مهاجرت نموده که سبب ساخت دو نوع ملانین ائوملانین و فئوملانین می شوند.

ملانین های ساخته شده در پوست ، مو و چشم نه تنها از پوست در برابر اشعه ماوراء بنفش محافظت می نماید بلکه تعیین کننده رنگ پوست نیز می باشند. در میان ملانین ها بخصوص ائوملانین دارای اثرات محافظتی بوده و به عنوان یک سد پراکنده کننده فیزیکی اشعه ماوراء بنفش و فیلتر جاذب کاهنده نفوذ این اشعه به داخل اپی درمیس عمل می نماید.

اثر بخشی ملانین به عنوان یک ضدآفتاب به نظر می رسد تا حد فاکتور محافظتی SPF ۱٫۵-۲ باشد که می تواند تا ۴ هم برسد و این بدان معنی است که ملانین بین ۵۰ الی ۷۵ درصد اشعه ماوراء بنفش را جذب می نماید.

هیپوپیگمنتاسیون چیست؟

هیپوپیگمنتاسیون در پوست نتیجه کاهش ساخت ملانین است. این عمل ناشی از یک کاهش در آمینو اسید تیروزین به علت کاهش تعداد سلول های ملانین ، نقص در ملانین ، یا عیب در استفاده ملانین توسط ملانوسیت هاست. عمومی ترین نقص ژنتیکی مسبب هیپوپیگمنتاسیون شامل موتاسیون هایی در ژن تیروزیناز است.

شناخته شده‌ ترین نوع هیپوپیگمنتاسیون، آلبینیسم است که به شکل عدم وجود رنگ‌ های تیره تر در مو، پوست و عنبیه چشم مشاهده می شود. بر اساس مطالعه‌ انجام شده توسط کتابخانه پزشکی ملی ایالات متحده آمریکا، از هر ۲۰۰۰۰ نفر در جهان، یک نفر مبتلا به آلبینیسم است.

آلبینیسم چیست؟

آلبینیسم به علت عوامل ژنتیکی ایجاد می شود و علائم بلافاصله از بدو تولد حضور خواهند داشت. پیرزادا، می گوید: افرادی که دارای چنین اختلالاتی هستند به عنوان آلبینو یا زال نامگذاری می شوند. “در آلبینو ‌ها، آرایش ژنتیکی هنگام تولید ملانین کاملا متفاوت خواهد بود. یک ژن غیر طبیعی، می ‎تواند سبب محدود شدن تولید ماده شیمیایی گردد.

ویتیلیگو چیست؟

یکی دیگر از تظاهرات هیپوپیگمنتاسیون، ویتیلیگو است. قسمت هایی از بدن فرد مبتلا به ویتیلیگو، از حد متوسط سفید تر است. در حالی که آمار در مورد ویتیلیگو بسیار متفاوت است، برآورد شده است که بیش از ۳۵ میلیون نفر در سراسر جهان به آن مبتلا هستند.

“ویتیلیگو یک اختلال خود ایمنی است که در آن سیستم ایمنی بدن به سلول های تولید کننده رنگدانه خودی یا ملانوسیت ها حمله کرده و آن ‌ها را از بین می برد که موجب ایجاد نواحی بدون رنگدانه در پوست می گردد.” اندازه و مکان این نواحی بدون رنگدانه در افراد مختلف، متفاوت است اما معمولاً در اطراف دهان، بینی و چشم رخ می دهد. سفیدی زودرس مو ها نیز می تواند در بخش‌ های آسیب دیده اتفاق بیفتد.

توبرامایسین چیست؟

توبرامایسین نوعی آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزاید است که دارای طیف اثر گسترده آنتی باکتریالی در IN VITO که استفاده اصلی آن در درمان بیماری های عفونی حاد باکتریایی گرم-منفی است. این آنتی بیوتیک ماده ای طبیعی است که در محیط کشت Streptomyces tenebrarius ساخته شده و متشکل ازقند ۲و۶- دی آمینو-۲و۶ دی دِاوکسی و یک ۳- آمینو -۳ د اوکسی گلوکز لینک شده به گروه های ۴ و ۶- هیدروکسیل از ۲- د اوکسیتریپتامین می باشد.

توبرامایسین در سال ۱۹۶۷کشف شد و هم اکنون نیز در درمان کاربرد دارد. اما توبرامایسین اثرات جانبی خاصی همچون آسیب های کبدی ، شنوایی و واکنش های بسیار جدی آلرژیک را از خود بروز داده است. در طول زمان به دلیل بروز مقاومت های باکتریایی و ساخت آنتی بیوتیک های جدید و بی خطرتر استفاده از این آنتی بیوتیک بتدریج کاهش یافته است.

توبرامایسین یک آنتی بیوتیک آمینوگلیکوزیدی است که مانند سایر داروهای این گروه با عبور فعال از غشای باکتری مانع بیوسنتز پروتیئن توسط ریبوزوم ها می شود. آمینوگلیکوزیدها از راه گوارش جذب نمی شوند. البته در صورت زخم گوارش یا التهاب روده مقادیری از دارو جذب می شود. آمینوگلیکوزیدها بصورت تزریق عضلانی یا وریدی مصرف می شود.

جذب این داروها پس از تزریق عضلانی سریع و کامل است. آمینوگلکوزیدها از راه پوست هم جذب می شوند. پس از جذب در اغلب بافت ها و مایعات بدن منتشر می شوند و بیشترین غلظت را در ادرار دارند. غلظت سرمی این داروها نیم الی یک و نیم ساعت پس از تزریق عضلانی و ۱۵ الی ۳۰ دقیقه پس از تزریق وریدی به حداکثر خود می رسد. دفع آمینوگلیکوزیدها عمدتا کلیوی است و در صورت وجود عیب کار کلیه ممکن است در بدن تجمع یابند. نیمه عمر آمینوگلیکوزیدها ۲ الی ۴ ساعت است که در صورت عیب کار کلیه ممکن است تا ۱۰۰ ساعت نیز افزایش یابد. بر اساس مطالعه صورت گرفته مشخص شد در سلول های B16F10 melanoma در معرض توبرامایسین در طی زمان ۷۲ ساعت ساخت ملانین افزایش یافته و این افزایش ساخت ملانین وابسته به غلظت بوده است.

می دانیم سنتز ملانین در ملانوزومها و با اکسیداسیون تیروزین توسط تیروزیناز رخ می دهد. بنابر این سنجش فعالیت تیروزیناز، آنزیمی که نقش مهمی در سنتز ملانین دارد می تواند بیانگر واقعیات فراوانی باشد و مطالعات نشان داده است در سلول های B16F10 در معرض توبرامایسین فعالیت تیروزیناز در مقایسه با سلول های بدون توبرامایسین افرایش یافته است.

تیروزیناز و تیروزیناز ریلیتد پروتئین ۱ (TRP-1) و ۲ (TRP-2) آنزیم های مهمی در سنتز ملانین تلقی می گردند. مطالعات نشان داده است توبرامایسین سبب تحریک سنتز ملانین می گردد و اثر توبرامایسین در بیان اینتراسلولی سه پروتئین فوق صورت می پذیرد. بر اساس این مطالعات سطح تیروزیناز و تیروزیناز ریلیتد پروتئین ۱ (TRP-1) و ۲ (TRP-2) با غلظت های بالاتر توبرامایسین افزایش داشته است.

بیان (microphthalmia-associated transcription factor (MITF پروتئینی است که بیان تیروزیناز، تیروزیناز ریلیتد پروتئین ۱ (TRP-1) و ۲ (TRP-2) را تنظیم می نماید. بیان MITF در سلول های B16F10 در معرض توبرامایسین مورد بررسی قرار گرفت و مشخص شد بیان MITF برای حدود ۲۰ ساعت به صورتی وابسته به غلظت افزایش می یابد.

mitogen-activated protein kinases (MAPK) signaling pathways و PI3K/AKT signaling pathway در تنظیم بیان MITF نقش دارند. پروتئین های خانواده MAPK شامل ERK1/2, JNK و p38 نقش مهمی را در سنتز ملانین ایفا می نمایند. مطالعات اخیر نشان داده است فسفرلیشن ERK سبب تخریب MITF توسط یوبیکوئیتینیشن و مهار TYR و TRP-1,2 می گردد ، در واقع فسفریلیشن JNK و p38 بیان MITF را افزایش می دهد و این عمل سبب تنظیم مجدد TYR و TRP-1,2 می گردد. مطالعه مشخص نموده است سطح فسفریلیشن p38 با افزایش غلظت توبرامایسین افزیش می یابد. اما بیان ERK ,JNK و AKT با افزایش غلظت توبرامایسین تغییر نمی نماید.

فعالیت تیروزیناز وقتی یک مهار کننده ERK و یک مهار کننده JNK استفاده می گردد افزایش می یابد اما وقتی از یک مهار کننده p38 استفاده می گردد کاهش می یابد. مطالعات نشان داده است توبرامایسین سبب فسفریله شدن p38 می گردد و در نتیجه سبب افزایش شکل گیری ملانین می شود. به علاوه وقتی یک مهار کننده PKA مورد استفاده قرار گرفت و اثر توبرامایسین بر روی cAMP/PKA signaling pathway مورد مطالعه قرار گرفت مشخص شد فعالیت PKA سبب افزایش FDHK MITF می گردد این بدان معنی است که توبرامایسین بر cAMP/PKA signaling pathway اثر گذاشته و فعالیت تیروزیناز با استفاده از یک مهار کننده PKA کاهش می یابد اما فعالیت تیروزیناز در زمان درمان با مهار کننده PKA افزایش نمی یابد.

توبرامایسین نشان داده شده است که سبب افزایش cAMP/PKA signal می گردد و این اطلاعات نشان می دهد که PKA در اثر توبرامایسین بر سنتز ملانین تاثیری ندارد. اثرات سیتوتوکسیک کانامیسین A وB و ۲-DOS که از لحاظ ساختمانی دارای ساختار مشابهی با توبرامایسین هستند نیز مورد ارزیابی قرار گرفت و مشخص شد که تقریبا در مقادیری که بر ملانین تاثیر می گذارند دارای توکسیسیتی نمی باشند کانامایسین A مشخص شده است که تمایل به کاهش مقدار ملانین دارد اما کانامایسین بی و ۲-DOS تغییری در میزان ملانین ایجاد نمی نمایند.

می دانیم که هم ملانوسیت ها و هم کراتیونسیت ها در لایه بازال پوست وجود دارند و می دانیم که دندریت های هر ملانوسیتی در حدود ۳۰ الی ۴۰ کراتینوسیت همسایه قرار می گیرد. برای اثبات اثرات توبرامایسین بر کراتینوسیت های احاطه کننده ملانوسیت سنجش هایی صورت گرفت و در سنجش مشخص شد تا ۸۳ درصد از توبرامایسین هایی که در اختیار ملانوسیت ها قرار گرفته بود به کراتینوسیت های مجاور انتقال یافت و دیگر در ملانوسیت ها وجود نداشت.

بر اساس آنچه در بالا آمده است توبرامایسین دارای اثراتی در سنتز ملانین در ملانوسیت هاست و این اثر اثری ماورای اثرات آنتی بیوتیکی آن است و شاید در آینده ای نزدیک شاهد بکار گیری توبرامایسین یا مشتقات آن در بیماری هایی همانند آلبینیسم و ویتیلیگو باشیم.

دکتر محمد بقایی
دکترداروساز و پژوهشگر صنعت کازمتیک
مشاور اداره کل فرآورده های آرایشی و بهداشتی سازمان غذا و دارو